Responsável: Rafaela da Rosa Ribeiro

Projeto financiado pela FAPESP

A privação androgênica é utilizada na terapia do câncer de próstata por promover a regressão do órgão e dos tumores. Além da orquiectomia, uma série de fármacos tem sido desenvolvida para se alcançar efeito semelhante sem a necessidade de remoção cirúrgica dos testículos e seus ações concentram-se no bloqueio androgênico. Entretanto, pouco se sabe dos mecanismos que contribuem para a regressão prostática, sendo que já foi demonstrado que os andrógenos teriam efeitos distintos na indução da atividade proliferativa e da morte celular das células epiteliais e que a apoptose destas células não depende da expressão do receptor de andrógenos, mas sim de produção de fatores indutores da morte ou a supressão de fatores de sobrevivência produzidos pelo estroma. Não se conhece também quais os fatores responsáveis pela progressão do câncer de próstata independente de andrógeno, que é muito mais agressivo que o câncer primário. Durante o trabalho de Mestrado, caracterizamos o perfil de expressão gênica da próstata ventral de ratos em resposta à privação androgênica e à administração de alta dose de 17b-estradiol (um potente anti-androgéno) e identificamos uma série de fatores de transcrição que se mostraram diferencialmente expressos ou que participam das vias de regulação dos genes diferencialmente expressos. Alguns destes genes têm nítido papel na resposta imediata (immediate early genes, IEG). Neste projeto propomos (1) validar os dados anteriores sobre a expressão diferencial dos genes EVI1, ELK1 (e cFos, cJun e cMyc), HNF4, NFY, GATA2, vMYB, NFkB e c-Rel (2) determinar os subconjuntos expressos no epitélio e/ou no estroma prostáticos, (3) mapear os genes regulados por um ou mais destes destes fatores de transcrição utilizando ensaios funcionais e CHIP-Seq em células epiteliais e estromais, procurando contribuir na elucidação dos mecanismos responsáveis pela regressão prostática pós-castração e indicar alvos terapêuticos que possam melhorar a efetividade do tratamento do câncer de próstata, em particular a progressão para o câncer de próstata independente de andrógeno.