Como o relógio biológico pode determinar a transcrição de um gene?

Créditos da imagem: Mermet et al., 2018.

O relógio circadiano em animais orquestra programas disseminados de expressão gênica oscilatória, que determinam funções rítmicas fisiológicas dependendo do horário do dia. Na célula, o DNA é enrolado em torno de proteínas em um complexo chamado cromatina. Esta estrutura 3D compacta o DNA, previne danos no DNA e, criticamente, regula a expressão gênica. O dobramento do DNA permite que as regiões de DNA que iniciam a transcrição, chamadas de promotores, recrutem regiões de DNA distais (longe dos promotores), chamadas de “enhancers”, para regular a expressão gênica.
Vários estudos mostraram os possíveis papéis dos fatores de transcrição e marcas na cromatina no controle cíclico da expressão gênica. No entanto, como os “enhancers” ativos diários modulam a transcrição genica em tecidos de mamíferos não é sabido.
Neste trabalho, os pesquisadores investigaram este processo de “looping promotor-enhancer” e como ele permite que os genes sejam ativados no tecido certo e sob as condições corretas. No entanto, sabe-se muito pouco sobre como o relógio circadiano regula essa parte crítica da expressão gênica para organizar o ritmo dia-noite da expressão da proteína e se a formação desse looping muda ao longo do dia. Usando captura de conformação cromossômica circular (4C) combinado com osequenciamento (4C-seq), foi descoberto que interações do promotor com os enhancers são oscilatórias ao longo do ciclo de 24 horas no fígado e no rim de ratos. A exclusão de um elemento “enhancer” intrônico em contato no gene Cryptochrome 1 (Cry1) foi suficiente para comprometer a atividade rítmica da cromatina nestes tecidos. Além disso, a deleção reduziu a dinâmica diária do Cry1: freqüência de expressão transcricional e, notavelmente, encurtou o período circadiano de ritmos de atividade locomotora. Estes resultados estabeleceram o ciclo oscilatório do promotor-enhancer controlado pelo relógio biológico. Ou seja, dependendo do horário do dia, há maior ou menor expressão de determinado gene graças a uma maior ou menor interação do promotor deste gene com seu enhancer especifíco!

Veja todo trabalho no paper anexado:

Clock-dependent chromatin topology modulates circadian transcription and behavior

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