Uma nova visão sobre o comportamento intracelular da proteína alfa-sinucleína: perspectivas para maior compreensão da doença de Parkinson

Legenda: a, Formação de condensados para αSYN-YFP do tipo selvagem (WT) e αSYN(96AAA)-YFP ao serem co-expressos com VAMP2. αSYN-YFP do tipo selvagem co-expresso com syntaxin-1A ou SNAP25 não mostra formação de condensados. b, Regiões ampliadas e distribuição de intensidade de fluorescência para células com co-expressão de αSYN-YFP do tipo selvagem com VAMP2 (amarelo), αSYN(96AAA)-YFP com VAMP2 (turquesa), e αSYN-YFP do tipo selvagem com syntaxin-1A (cinza escuro) e SNAP25 (cinza claro). c, Quantificação de células formando condensados. Os dados foram obtidos a partir do screening com Incucyte, com 16 imagens por poço, três poços por repetição biológica e quatro repetições biológicas; n indica repetições biológicas. Os dados são apresentados como média ± desvio padrão. ANOVA unidirecional com teste de comparação múltipla de Dunnett. d,Quantificação do tamanho dos condensados para células co-expressando αSYN-YFP do tipo selvagem e αSYN(96AAA)-YFP com VAMP2. Os dados são apresentados como gráficos de violino, n = 33 e 26 células para WT e 96AAA, respectivamente, agrupados de três repetições biológicas. Unpaired two-tailed t-test. e, Quantificação de condensados por célula para células co-expressando αSYN-YFP do tipo selvagem e αSYN(96AAA)-YFP com VAMP2. Os dados são apresentados como gráficos de violino, n = 33 e 26 células para WT e 96AAA, respectivamente, agrupados de três repetições biológicas. Unpaired two-tailed t-test. f, Quantificação da razão de intensidade entre condensados e αSYN-YFP citosólico para células co-expressando αSYN-YFP do tipo selvagem e αSYN(96AAA)-YFP com VAMP2. Os dados são apresentados como gráficos de violino, n = 33 e 26 células para WT e 96AAA, respectivamente, agrupados de três repetições biológicas. Unpaired two-tailed t-test.

Creditos da imagem: Agarwal, et al, 2024

O artigo intitulado “Dynamic phase separation of synuclein, VAMP2 and synaptophysin drives synaptic vesicle recycling”, publicado na *Nature Cell Biology*, explora como a alfa-sinucleína (αSYN), uma proteína implicada na doença de Parkinson, participa do processo de reciclagem de vesículas sinápticas.

**Principais Descobertas:**

1. **Formação de Condensados**: O estudo demonstra que a αSYN do tipo selvagem e uma forma mutante (αSYN(96AAA)) formam condensados quando co-expressas com VAMP2, uma proteína de vesículas sinápticas. Esse processo de condensação envolve separação de fases, onde essas proteínas se concentram em gotículas líquidas dentro das células.

2. **Papel na Reciclagem de Vesículas Sinápticas**: Os condensados de αSYN, VAMP2 e sinaptofisina (outra proteína de vesículas sinápticas) estão envolvidos na regulação da reciclagem de vesículas sinápticas. Esse processo dinâmico de separação de fases parece ser crucial para a liberação e reabsorção eficientes de neurotransmissores nas sinapses.

3. **Efeitos Diferenciais da αSYN Mutante**: A forma mutante de αSYN (αSYN(96AAA)) forma condensados menores e menos numerosos em comparação com a αSYN do tipo selvagem quando co-expressa com VAMP2. Esse achado sugere que mutações na αSYN podem potencialmente alterar a função sináptica afetando a dinâmica de separação de fases.

**Perspectivas:**

O artigo destaca diversas direções futuras para pesquisa:

- **Relevância Clínica**: Investigar como a desregulação da separação de fases da αSYN pode contribuir para doenças neurodegenerativas como a doença de Parkinson.

- **Alvos Terapêuticos**: Explorar se modular a formação de condensados de αSYN poderia ser uma estratégia terapêutica viável para tratar disfunções sinápticas em distúrbios neurodegenerativos.

- **Insights Mecânicos**: Aprofundar os mecanismos moleculares subjacentes à separação de fases mediada por αSYN e seu impacto na fisiologia sináptica.

Em conclusão, o estudo avança significativamente nosso entendimento do papel da αSYN na reciclagem de vesículas sinápticas através da dinâmica de separação de fases, proporcionando novas possibilidades para intervenções terapêuticas em doenças neurológicas.

Dynamic phase separation of synuclein, VAMP2 and synaptophysin drives synaptic vesicle recycling