Nova Via de Sinalizacao para o Controle Reprodutivo: O Papel do Sinal de Kisspeptina em Astrócitos

Legenda:  A reprodução é protegida por múltiplas redes regulatórias, muitas vezes cooperativas. A sinalização de kisspeptina, via KISS1R, desempenha um papel fundamental no controle reprodutivo, principalmente pela regulação dos neurônios hipotalâmicos de GnRH. Neste estudo, é revelado um caminho para ações diretas da kisspeptina em astrócitos, que contribui para a modulação reprodutiva central. Análises de interação entre proteínas e ontologia de perfis proteômicos hipotalâmicos após estimulação com kisspeptina mostraram que os marcadores de glia/astrócitos são regulados pela kisspeptina em camundongos. Esse caminho glial-kisspeptina foi validado pela demonstração da expressão de Kiss1r em astrócitos de camundongos in vivo e em culturas de astrócitos de humanos, ratos e camundongos, onde a kisspeptina ativou vias de sinalização intracelular canônicas. A coexpressão celular de Kiss1r com os marcadores de astrócitos GFAP e S100-β ocorreu em diferentes regiões cerebrais, com maior porcentagem em áreas enriquecidas com Kiss1 e GnRH. A ablação condicional de Kiss1r em células GFAP-positivas no camundongo G-KiR-KO alterou a expressão gênica de fatores-chave na síntese de PGE2 em astrócitos e perturbou as aposições neuronais entre astrócitos e neurônios de GnRH, além de afetar as respostas de LH à kisspeptina e a pulsatilidade de LH, um marcador substituto da secreção de GnRH. Os camundongos G-KiR-KO também exibiram mudanças nas respostas reprodutivas ao estresse metabólico induzido por dieta rica em gordura, afetando o início da puberdade em fêmeas, a ciclicidade do estro e os perfis de secreção de LH. Os dados revelam um caminho não neuronal para as ações da kisspeptina em astrócitos, que coopera no ajuste fino do eixo reprodutivo e em suas respostas ao estresse metabólico.
Creditos da imagem: Torres et al, 2024

Pesquisadores fizeram uma descoberta inovadora ao revelar que a kisspeptina, uma molécula chave para a regulação da reprodução, também age diretamente nos astrócitos, células não neuronais que desempenham papel essencial no cérebro. Antes dessa pesquisa, acreditava-se que a kisspeptina agisse principalmente nos neurônios produtores de GnRH (hormônio liberador de gonadotrofinas), responsáveis por controlar a liberação dos hormônios reprodutivos LH (hormônio luteinizante) e FSH (hormônio folículo-estimulante). No entanto, este estudo mostra que os astrócitos também são alvos diretos dessa sinalização, desempenhando um papel crucial na regulação da reprodução.

Os astrócitos, um tipo de célula glial, são tradicionalmente conhecidos por seu papel de suporte aos neurônios, mas agora estão ganhando destaque como reguladores ativos da função neuronal. No caso do controle reprodutivo, a pesquisa revelou que a sinalização da kisspeptina nos astrócitos regula a interação dessas células com os neurônios de GnRH. Isso ocorre através da modulação de processos celulares nos astrócitos, que afetam diretamente a secreção pulsátil de GnRH, influenciando o ciclo menstrual e a fertilidade.

A descoberta foi feita a partir de experimentos com camundongos geneticamente modificados, nos quais o receptor de kisspeptina (Kiss1r) foi especificamente deletado em astrócitos. Os resultados mostraram que a ausência desse receptor nessas células altera significativamente os padrões de secreção de LH, principalmente em resposta à kisspeptina, o que sugere que a comunicação entre os astrócitos e os neurônios de GnRH é fundamental para o controle preciso da reprodução.

Além do controle direto da reprodução, o estudo mostrou que a sinalização da kisspeptina em astrócitos tem um papel importante na resposta ao estresse metabólico, como dietas ricas em gordura. Quando os camundongos fêmeas geneticamente modificados foram expostos a uma dieta com alto teor de gordura, os pesquisadores observaram que o início da puberdade e o ciclo estral foram afetados. As fêmeas sem o receptor de kisspeptina nos astrócitos apresentaram um ciclo estral mais irregular, com prolongamento da fase de diestro (quando não há ovulação) e uma diminuição da resposta ao estímulo da kisspeptina. Isso sugere que os astrócitos, além de influenciar o eixo reprodutivo, são sensíveis a mudanças metabólicas e desempenham um papel na adaptação do sistema reprodutivo ao estado energético do organismo.

A pesquisa também revelou os mecanismos moleculares pelos quais a kisspeptina influencia os astrócitos. Após a estimulação com kisspeptina, foi observado um aumento na fosforilação de proteínas chave, como ERK e AKT, que são essenciais para a sinalização intracelular. Além disso, os níveis de GFAP (proteína ácida fibrilar glial), um marcador clássico de astrócitos, aumentaram, indicando que os astrócitos respondem diretamente à kisspeptina. Esses achados sugerem que a kisspeptina pode modular processos como a plasticidade sináptica e a regulação da comunicação entre células gliais e neurônios.

Essa descoberta abre uma nova perspectiva para o tratamento de distúrbios reprodutivos e metabólicos. Ao entender melhor como a kisspeptina modula os astrócitos e como essa interação influencia a reprodução, pode-se explorar novas terapias que visam regular a função dos astrócitos, seja para melhorar a fertilidade, seja para mitigar os efeitos do estresse metabólico, como a obesidade, sobre o sistema reprodutivo.

Esse estudo amplia o conhecimento sobre a complexidade do controle da reprodução e como os diferentes tipos de células no cérebro, além dos neurônios, são integrados a esse processo vital para a continuidade das espécies.

Kisspeptin signaling in astrocytes modulates the reproductive axis

Kisspeptin signaling in astrocytes modulates the reproductive axis