Desvendando os Cânceres com Mutação KRAS: Como a Síntese de Glicoesfingolipídios Facilita a Evasão Imune
Legenda: a. Distribuição dos genes na biblioteca CRISPR focada. b. Células HY15549 transduzidas com a biblioteca de metabolismo lipídico foram injetadas subcutaneamente em camundongos C57BL/6J (BL6), BL6 mieloablacionados ou NSG. Os tumores foram coletados e a abundância de RNA guia (sgRNA) foi determinada. n ≥ 3 camundongos por grupo. c. Análise de vias KEGG dos 60 principais genes essenciais em camundongos C57BL/6J versus C57BL/6J mieloablacionados ou camundongos NSG. Os termos KEGG estão classificados pelo enriquecimento. A taxa de descoberta falsa log-transformada é codificada por cores; o tamanho do círculo corresponde ao número total de genes no conjunto. d. Classificação das pontuações diferenciais dos genes entre camundongos C57BL/6J e mieloablacionados ou NSG. Os genes destacados estão entre os 25 principais. PC/PE: fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina. e. A variação log2-transformada na abundância de espécies derivadas de ceramida entre tumores HY15549 crescidos em camundongos C57BL/6J ou NSG. n = 3 camundongos por grupo. f. Genes de pontuação (em negrito) na via de metabolismo de esfingolipídios. A síntese de novo começa no retículo endoplasmático (ER). As ceramidas são transferidas para o Golgi e modificadas em esfingomielina ou glicoesfingolipídios, que compõem as membranas celulares. Esfingolipídios nas membranas ou no lisossomo são catabolizados em ceramidas e esfingosina via a via de resgate. g. Imunoblot de SPTLC1 em células HY15549 selvagens ou em um par clonal Sptlc1-KO e Sptlc1 cDNA-expressante (Sptlc1-AB). A blot completa é mostrada na Figura de Dados Estendidos 2a. h. Volume tumoral de células Sptlc1-KO (rosa) e Sptlc1-AB (azul) HY15549 crescidas em camundongos C57BL/6J, NSG ou Rag1−. Dados são média ± erro padrão da média (s.e.m.); n = 6 (C57BL/6J) ou 7 (NSG, Rag1−) camundongos por grupo. Tumores são mostrados abaixo. Barras de escala, 1 cm. “X” indica que os tumores não foram detectados no ponto final. i. Essencialidade de genes em tumores KP LUAD crescidos em camundongos C57BL/6J versus NSG. A linha pontilhada representa P = 0,05. Genes de síntese de novo de esfingolipídios estão destacados. n ≥ 4 camundongos por grupo. j. Sobrevivência de camundongos C57BL/6J portadores de tumores hepáticos KrasG12DTrp53−/− gerados por entrega hidrodinâmica de genes expressando sgRNA controle (sgCtrl; n = 6) ou sgRNA Sptlc1 (sgSptlc1; n = 5). k. À esquerda, fluxo de luciferase de tumores hepáticos KrasG12DTrp53−/− expressando sgCtrl (n = 6) ou sgSptlc1 (n = 5) gerados por entrega hidrodinâmica de genes em camundongos C57BL/6J. Uma imagem representativa (à direita) e tumores (à esquerda abaixo). Dados são média ± s.e.m. Barras de escala, 1 cm. l. Massa tumoral (acima) e imagens (abaixo) de tumores HY15549 de vetor vazio duplo selvagem (EV) ou de superexpressão dupla Sptlc1/Sptlc2 (Sptlc1/2) crescidos em camundongos C57BL/6J. Dados são média ± s.e.m.; n = 5 camundongos por grupo. Barras de escala, 1 cm.
Creditos da imagem: Soula et al, 2024
Um estudo inovador detalha como a síntese de glicoesfingolipídios (GSL) permite que os cânceres impulsionados pela mutação KRAS escapem do sistema imunológico. A mutação no gene KRAS é comum em diversos cânceres agressivos e geralmente associada a uma fraca resposta imune. Os pesquisadores descobriram que os GSLs, componentes essenciais da membrana celular, desempenham um papel chave na evasão imunológica ao alterar as propriedades da superfície das células cancerígenas, tornando-as menos detectáveis pelo sistema imunológico. Esse mecanismo metabólico facilita o crescimento do tumor e confere resistência às terapias que visam o sistema imune.
Análises detalhadas demonstraram que a inibição da síntese de GSL torna essas células tumorais mais vulneráveis ao ataque imunológico, sugerindo uma nova abordagem terapêutica promissora. Ao interromper a biossíntese de GSLs, os tratamentos imunoterápicos podem se tornar mais eficazes contra os cânceres com mutação KRAS. Esses achados são inovadores e sugerem que a combinação de inibidores de GSL com imunoterapias pode romper as barreiras protetoras que esses cânceres constroem, aumentando as chances de sucesso no tratamento.
O estudo foi publicado na Nature, e abre caminho para o desenvolvimento de novos tratamentos que explorem essa vulnerabilidade no metabolismo tumoral, oferecendo esperança para pacientes com esses tipos de câncer.
Glycosphingolipid synthesis mediates immune evasion in KRAS-driven cancer