Como as células mantêm sua unidade central de processamento para a divisão celular: centromeros!

Legenda:  Fig. 1. M18BP1 é o regulador apical do recrutamento de PLK1 para centrômeros no início da fase G1.
(A): A CENP-A ligada à cromatina é reduzida pela metade durante a replicação do DNA e reposta ao seu nível inicial no início da fase G1.
(B): As quinases CDK regulam negativamente a montagem completa da maquinaria de deposição de CENP-A e impedem sua localização nos centrômeros durante as fases finais de G1, S, G2 e mitose.
(C): Durante o início da fase G1, a atividade reduzida de CDK permite que a maquinaria de deposição de CENP-A se localize nos centrômeros. A atividade de PLK1 também é necessária para licenciar o mecanismo.
(D): Diagrama mostrando o local de ligação de PLK1 em M18BP1. O detalhe mostra a conservação evolutiva do domínio.
(E): SEC analítica de MBP-M18BP11-490 (WT ou mutantes) incubados com MBP-PBD na presença ou ausência de atividade de quinase.
(F): Localização centromérica de mNeonGreen-PLK1 e enriquecimento do sinal de pThr702 de M18BP1 em células humanas expressando mScarlet-M18BP1 (WT ou mutantes) no início da fase G1. As setas indicam a posição do corpo médio do fuso.
(G): Quantificação da intensidade de mNeonGreen-PLK1 nas células de (F).
(H): Quantificação da intensidade de pThr702 de M18BP1 nas células de (F). Pontos magenta mostram o valor mediano de cada repetição experimental.
(I): Modelo AlphaFold2 mostrando o encaixe de Ser77 e Thr78 de M18BP1 no bolso de ligação canônico de PBD. Ser93 é previsto para interagir com uma região carregada positivamente próxima (destacada no detalhe).
Creditos da imagem: Conti et al, 2024

Pesquisadores do Instituto Max Planck de Fisiologia Molecular, na Alemanha, liderados por Duccio Conti e Andrea Musacchio, descobriram um mecanismo essencial que regula a manutenção epigenética dos centrômeros em células humanas. Esse estudo revelou como a enzima quinase Polo-like 1 (PLK1) desempenha um papel fundamental na deposição da proteína CENP-A, que marca os centrômeros para a correta segregação cromossômica durante a divisão celular.

Os centrômeros são regiões específicas dos cromossomos que garantem a correta distribuição dos cromossomos para as células filhas durante a mitose. A manutenção dessas estruturas depende da renovação da proteína CENP-A, que ocorre na fase G1 do ciclo celular. No entanto, a atividade de proteínas quinases ciclina-dependentes (CDKs) inibe esse processo nas demais fases do ciclo celular. O estudo mostrou que a enzima PLK1, ao contrário das CDKs, promove a deposição de CENP-A ao interagir com a proteína M18BP1, um componente chave do maquinário de deposição.

A pesquisa desvendou uma complexa rede de fosforilação que regula a interação entre PLK1 e M18BP1, permitindo o recrutamento do chaperone HJURP, necessário para a deposição de CENP-A nos centrômeros. Essa interação é crucial para garantir que o processo ocorra apenas na fase correta do ciclo celular, evitando erros de segregação cromossômica, que podem levar a aneuploidias, frequentemente associadas a doenças como o câncer.

Além disso, os cientistas utilizaram técnicas de modelagem estrutural e experimentos bioquímicos para identificar os locais de ligação específicos de PLK1 na proteína M18BP1, destacando os resíduos de fosforilação Ser77 e Thr78 como fundamentais para a interação. Essa pesquisa não só avança o entendimento sobre a biologia celular fundamental, como também pode abrir novas portas para o desenvolvimento de terapias contra doenças causadas por erros na divisão celular, como o câncer.

Role of protein kinase PLK1 in the epigenetic maintainance of centromers

Role of protein kinase PLK1 in the epigenetic maintenance of centromeres