Distância entre Reticulo Endoplasmatico e mitocôndria: um parâmetro crucial para a captação eficiente de Ca2+ mitocondrial e metabolismo oxidativo
Legenda: a. Esquema que ilustra a questão abordada neste estudo: qual é a distância entre a membrana do RE e a OMM para um fluxo ideal de Ca2+? A bicamada lipídica, o IP3R e o VDAC são representados em escala.
b Esquema ilustrando o design dos conectores RE-mitocôndria. TM: domínio transmembrana, FL: conector flexível, RS: espaçador rígido, RE: retículo endoplasmático, OMM: membrana externa mitocondrial, mRFP: proteína fluorescente vermelha monomérica.
c Validação por TEM dos EMLs superexpressos em células HeLa. As setas indicam a membrana do RE adjacente à mitocôndria. Barra de escala = 500 nm. d Quantificação da distância RE-OMM em imagens de TEM. O gráfico ampliado exibe as distâncias quantificadas e mostra a distância média por EML.e Quantificação do comprimento da interface entre RE e mitocôndria. Teste ANOVA unidirecional, teste post hoc de Tukey, n = 31–178 contatos de pelo menos 15 células por condição. *p < 0,05, **p < 0,01, ****p < 0,0001.
Creditos da imagem: Dematteis et al, 2024
Neste estudo, pesquisadores exploram o papel da distância entre o retículo endoplasmático (RE) e a membrana mitocondrial externa (OMM) para a eficiência na captação de cálcio (Ca²⁺) e o metabolismo oxidativo nas mitocôndrias. Utilizando ferramentas moleculares avançadas, como linkers que estabilizam essa distância em resoluções de 5 nm, foi identificado que a distância ideal para a transferência eficiente de Ca²⁺ entre o RE e as mitocôndrias é de cerca de 20 nm. Essa proximidade facilita a formação de unidades funcionais de transferência de cálcio entre os receptores IP3R no RE e os canais de porinas VDAC na mitocôndria.
Os resultados mostram que, quando essa distância aumenta ou diminui demais, a captação de Ca²⁺ pelas mitocôndrias é drasticamente reduzida, afetando negativamente a bioenergética celular. Isso é particularmente relevante em doenças neurodegenerativas, como Parkinson, onde se observou uma diminuição específica dessa distância, prejudicando a captação de cálcio mitocondrial e, consequentemente, o metabolismo energético nas células afetadas.
Estudos em células de pacientes com Parkinson demonstraram que restaurar essa distância para 20 nm pode corrigir esses déficits, oferecendo novas perspectivas terapêuticas para doenças que envolvem disfunção mitocondrial. A pesquisa destaca a importância do controle preciso dessa interface para o funcionamento saudável das mitocôndrias, sugerindo que intervenções para restaurar a distância RE-OMM podem melhorar a função celular em várias patologias.
Fonte: Giulia Dematteis et al., "ER-mitochondria distance is a critical parameter for efficient mitochondrial Ca²⁺ uptake and oxidative metabolism," Communications Biology (2024). DOI: 10.1038/s42003-024-06933-9(s42003-024-06933-9).