Influência dos Fatores Sexo e Envelhecimento no Microambiente Tumoral do Melanoma: Invasão e Resistência à Terapia em Idosos
Legenda: a. Há uma disparidade de gênero documentada na incidência e mortalidade do melanoma cutâneo, que aumenta desproporcionalmente com a idade e no sexo masculino. No entanto, os mecanismos subjacentes permanecem obscuros. Enquanto as diferenças biológicas entre os sexos e a variabilidade inata da resposta imune têm sido avaliadas nas células tumorais, o papel do microambiente ao redor do tumor, especialmente no contexto do envelhecimento, tem sido negligenciado. Neste estudo, mostram-se mudanças nos fibroblastos da pele, mediadas pela idade e dependentes do sexo, em sua proliferação, senescência, níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS) e resposta ao estresse. Verificou-se que fibroblastos masculinos envelhecidos impulsionam seletivamente um fenótipo invasivo e resistente à terapia em células de melanoma, promovendo metástase em camundongos idosos do sexo masculino através do aumento da expressão de AXL. O envelhecimento intrínseco nos fibroblastos masculinos, mediado pela redução da EZH2, aumenta a secreção de BMP2, que, por sua vez, impulsiona o fenótipo de células de melanoma de proliferação lenta, altamente invasivo e resistente à terapia, característico do microambiente tumoral masculino envelhecido. A inibição da atividade da BMP2 bloqueia o surgimento de fenótipos invasivos e sensibiliza as células de melanoma à inibição de BRAF/MEK.
Creditos da imagem: Chhabra et al, 2024
Este estudo investiga como o envelhecimento e as diferenças sexuais impactam o microambiente tumoral (TME) em melanomas, destacando efeitos sobre a progressão do tumor e resistência a terapias direcionadas. Observou-se que fibroblastos dérmicos masculinos envelhecidos exibem uma maior secreção da proteína morfogenética óssea 2 (BMP2), que promove um fenótipo de invasão e resistência em células de melanoma, especialmente em camundongos idosos do sexo masculino. Em contraste, fibroblastos femininos apresentam menor acúmulo de espécies reativas de oxigênio (ROS) e ativação mais rápida dos sistemas de reparo celular, conferindo menor invasividade ao melanoma.
As análises mostraram que fibroblastos masculinos envelhecidos demonstram níveis elevados de estresse oxidativo e ativação de vias como ERK1/2 e AXL, o que favorece um ambiente propício à disseminação metastática. Em modelos in vitro e in vivo, esses fibroblastos aceleram a transição das células de melanoma para um fenótipo invasivo e de lenta proliferação, características associadas à resistência ao tratamento com inibidores de BRAF/MEK. Em camundongos idosos machos tratados com esses inibidores, observou-se que a presença de BMP2 diminui a eficácia do tratamento, enquanto a inibição dessa proteína reverte parcialmente o fenótipo resistente, aumentando a sensibilidade das células tumorais.
Esse comportamento foi corroborado por experimentos onde a expressão da proteína BMP2 foi elevada em melanomas humanos e em modelos experimentais, especialmente em pacientes do sexo masculino e idosos. Para investigar o papel terapêutico da BMP2, foram administrados antagonistas naturais dessa proteína, como NOGGIN, aos fibroblastos masculinos envelhecidos. NOGGIN foi eficaz em reduzir a invasão tumoral e restaurar a resposta das células tumorais à terapia. Com isso, o estudo aponta BMP2 como um alvo potencial para tratamentos personalizados que considerem fatores de idade e sexo, principalmente para pacientes idosos do sexo masculino, cujas células tumorais apresentam características mais agressivas e resistência a terapias convencionais.
Este trabalho ressalta a importância de incluir variáveis como idade e sexo na análise de eficácia de terapias contra o melanoma, oferecendo uma abordagem mais precisa para o desenvolvimento de tratamentos personalizados. Ele também evidencia como alterações específicas no TME, impulsionadas pelo envelhecimento masculino, podem potencializar a progressão e a resistência tumoral, abrindo caminho para novas estratégias terapêuticas focadas em reduzir a resistência ao tratamento e melhorar os prognósticos em melanomas avançados.