Lesões Persistentes no DNA: Um Olhar Sobre os Mecanismos de Mutagênese e Suas Implicações

Legenda:  a. Mecanismo de geração de um MAV (multi-allelic variants) simples. b. Mecanismo de geração de um MAV separado. c. Mecanismo de geração de um PVV. d. Aparência da filogenia resultante dos eventos descritos em a. e. Aparência da filogenia resultante dos eventos descritos em b. A linha verde representa o caminho da lesão, e o asterisco destaca o subclado que é negativo para a mutação resultante da replicação não mutagênica. MMLD, duração mínima de uma lesão molecular.
f. Aparência da filogenia resultante dos eventos descritos em c. g. Exemplo de um MAV simples da filogenia fetal de 18 semanas pós-concepção (pcw). Os ramos coloridos em vermelho possuem descendentes com a variante C>G, enquanto os ramos azuis possuem descendentes com a variante C>T, ambos no cromossomo (chr.) 3, posição 12695642. À direita, uma visualização ampliada da porção relevante da árvore.
h. Exemplo de um MAV separado. Os ramos vermelhos possuem descendentes com a variante A>C, e os ramos azuis possuem descendentes com a variante A>G, ambos no cromossomo 6, posição 94696608. Os ramos cinza possuem descendentes com o alelo de referência. À direita, uma visualização ampliada da porção relevante da árvore, com números em quadrados representando o número de mutações atribuídas a cada ramo.
i. Exemplo de um PVV da filogenia fetal de 8 semanas pós-concepção (pcw). Os ramos coloridos em vermelho possuem descendentes com a variante G>A no cromossomo 22, posição 37053571.
Creditos da imagem: Chapmann et al, 2025

Introdução

O DNA é constantemente exposto a danos, que podem gerar mutações se não forem adequadamente reparados. Este estudo revela como certas lesões no DNA podem persistir por anos, atravessando ciclos celulares, e contribuir substancialmente para a carga mutacional em células somáticas humanas. O trabalho fornece insights fundamentais sobre os mecanismos por trás dessas lesões persistentes, especialmente em tecidos como sangue, fígado e epitélio brônquico.

Objetivo do Estudo

Identificar e caracterizar mutações derivadas de lesões de DNA que persistem ao longo de múltiplos ciclos celulares, destacando as fontes endógenas e exógenas dessas lesões, suas assinaturas mutacionais e implicações para a saúde humana, incluindo o desenvolvimento de câncer.

Metodologia

Os pesquisadores analisaram filogenias de células somáticas usando sequenciamento genômico de alta resolução em 89 doadores. A abordagem permitiu mapear mutações associadas a 818 lesões persistentes, investigando suas origens, dinâmicas e persistência temporal. Tecidos como células-tronco hematopoiéticas (HSPCs), epitélio brônquico e parênquima hepático foram os principais alvos do estudo.

Principais Resultados

Duração das Lesões Persistentes: Em média, as lesões duraram 2,2 anos, com 15–25% delas persistindo por mais de 3 anos.
Assinaturas Mutacionais Distintivas: Lesões endógenas resultaram na assinatura mutacional SBS19, enquanto lesões em tecidos expostos a agentes exógenos (tabaco ou quimioterapia) exibiram assinaturas mutacionais únicas.
Impacto na Mutagênese: Aproximadamente 16% das mutações em células do sangue foram atribuídas à SBS19, uma proporção semelhante às mutações motoras observadas em cânceres sanguíneos.
Efeitos do Tabaco e Quimioterapia: As lesões em doadores expostos ao tabaco e à quimioterapia ocorreram com maior frequência, gerando assinaturas mutacionais exclusivas.
Implicações

As descobertas sugerem que lesões de DNA de baixa frequência e reparo lento têm impacto significativo na integridade genômica e no risco de doenças, como câncer. Além disso, o estudo aponta para a necessidade de explorar novos caminhos terapêuticos que reduzam os efeitos de tais lesões persistentes.

Conclusão

Este trabalho redefine a visão sobre a dinâmica de lesões no DNA, destacando a importância das lesões persistentes na mutagênese somática e suas implicações para doenças humanas. Ele também ressalta como fatores exógenos podem amplificar os danos genômicos em células somáticas ao longo do tempo.
Os resultados abrem caminho para estudos adicionais que investiguem estratégias para minimizar a formação de lesões persistentes, reforçando o papel da prevenção, como a redução da exposição ao tabaco, e o desenvolvimento de intervenções específicas para reduzir a carga mutacional em tecidos vulneráveis.

Prolonged persistence of mutagenic DNA lesions in somatic cells.

Prolonged persistence of mutagenic DNA lesions in somatic cells