YAP: O Motor da Reprogramação Maligna das Células-Tronco Epiteliais Orais

YAP: O Motor da Reprogramação Maligna das Células-Tronco Epiteliais Orais

Legenda: a Imagens representativas da coloração de YAP por IHC em amostras de tecido epitelial oral humano normal distinto (n = 12, à esquerda) e em amostras de carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (HNSC) (n = 44, à direita). Barras de escala: 20 μm (imagem principal), 5 μm (inserção).
b Percentual de células com proteína YAP nuclear detectada por IHC em tecido humano normal (n = 12) e HNSC (n = 44). Os boxplots mostram a mediana, o intervalo interquartil e a amplitude total. Teste de Mann-Whitney bicaudal.
c Percentual de amostras com coloração nuclear de YAP em tecido normal e HNSC.
d Esquema ilustrando a ativação espaço-temporalmente controlada de YAP1S127A e HPVE6E7 em células progenitoras epiteliais orais (OEPCs). A recombinase Cre (CreERT) nas células que expressam Krt14 é ativada por injeção intralingual de tamoxifeno (Tam), resultando na recombinação do cassete Loxp-STOP-Loxp (LSL) e na expressão de rtTA. A administração de ração contendo doxiciclina (Dox) ativa a transcrição dos transgenes HPV16E6-E7, YAPS127A e do repórter H2B-GFP. Criado no BioRender. Link: https://BioRender.com/t68c105.
e Gráfico de Kaplan-Meier mostrando a cinética de formação de lesões na língua após a indução do transgene. Teste de log-rank de Mantel-Cox corrigido por Bonferroni (N = 25, E = 43, Y = 26, EY = 31 camundongos).
f Seções de língua coradas com hematoxilina e eosina (H&E) demonstrando alterações epiteliais 20 dias após a ativação do transgene. Barras de escala: 50 μm para N, E, Y e 100 μm para EY (à esquerda), 20 μm (à direita); N = 14, E = 11, Y = 11, EY = 16 línguas analisadas.
g Avaliação histopatológica e pontuação das epitélias da língua dos camundongos; n = número de línguas examinadas para cada condição, conforme descrito em f.
h Número de carcinomas infiltrativos por língua examinada.
i Área transversal do carcinoma infiltrativo.
j Profundidade de invasão medida por linha prumo ortogonal à tangente da membrana basal intacta mais próxima.
k Estratégia de indução do transgene com pulso e perseguição e pontos de tempo para análise histológica das epitélias da língua.
l Medição longitudinal da espessura epitelial da língua (do dia 0 ao 15: N = 5,4,3,3 e 5 camundongos; E = 5,6,7,4 e 4 camundongos; Y = 5,4,5,6 e 5 camundongos; EY = 7,3,4,3 e 6 camundongos). Médias com erros padrão da média (SEM), análise de variância (ANOVA) unidirecional com correção de Tukey para múltiplas comparações.
m Lesão de grau mais alto por língua nos grupos Y e EY. Teste exato de Fisher bicaudal.
Painéis i-k: nY = 2, nEY = 34 carcinomas; N = 14, E = 11, Y = 11, EY = 16 camundongos por grupo; médias com SEM, ANOVA unidirecional com correção de Tukey para múltiplas comparações.
Todos os painéis: *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001.
Credito da imagem: Faraji et al, 2025

O câncer de cabeça e pescoço, em especial o carcinoma de células escamosas, continua sendo um grande desafio clínico devido à sua agressividade e altas taxas de recorrência. Embora se saiba que a iniciação do câncer ocorre quando células normais sofrem uma reprogramação maligna, os mecanismos precisos que impulsionam essa transformação ainda não são completamente compreendidos. Neste estudo inovador, os pesquisadores utilizaram uma abordagem genética e multiômica de alta resolução para investigar como o coativador transcricional YAP (Yes-Associated Protein) desempenha um papel central na reprogramação das células-tronco epiteliais orais para um estado tumorigênico.
Metodologia e Descobertas Principais
A equipe de pesquisa desenvolveu um modelo experimental em camundongos no qual a ativação do oncogene YAP e a inibição de supressores tumorais, como TP53 e CDKN2A, ocorreram de forma espacialmente e temporalmente controlada nas células-tronco epiteliais da cavidade oral. Utilizando análises de transcriptômica de célula única, epigenômica e rastreamento de linhagem celular, os cientistas mapearam as mudanças moleculares envolvidas na transição das células normais para células iniciadoras de tumor.
Os resultados demonstraram que, quando ativado de forma descontrolada, o YAP induz um estado celular aberrante que combina características de células-tronco com programas genéticos tipicamente associados à proliferação desregulada, hipóxia, diferenciação escamosa anormal e transição epitelial-mesenquimal parcial. Esse estado híbrido facilita a invasão tecidual e a progressão tumoral.
Além disso, o estudo revelou que o YAP ativa redes transcricionais oncogênicas e a via de sinalização mTOR, um dos principais reguladores do crescimento celular. Outra descoberta importante foi o recrutamento de células mieloides para o microambiente tumoral, particularmente células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs), que contribuem para a degradação da matriz extracelular e facilitam a invasão do tumor nos tecidos adjacentes.
Implicações Clínicas e Potenciais Terapêuticos
A análise de amostras de pacientes com carcinoma escamoso de cabeça e pescoço revelou que os programas transcricionais identificados nas células iniciadoras de tumor dos camundongos estão conservados em tumores humanos e estão fortemente associados a piores taxas de sobrevida. Isso sugere que a ativação do YAP e a sinalização mTOR não apenas impulsionam o início do câncer, mas também desempenham um papel fundamental na progressão tumoral e na agressividade da doença.
Com base nesses achados, os autores propõem que a inibição de YAP ou da via mTOR pode representar uma estratégia terapêutica promissora para prevenir a transformação maligna das células-tronco epiteliais e impedir o desenvolvimento do câncer. Além disso, a identificação de fatores imunológicos e epigenéticos associados à reprogramação tumorigênica pode abrir novas frentes para o desenvolvimento de biomarcadores para detecção precoce da doença.
Conclusão
Este estudo fornece uma visão sem precedentes sobre os mecanismos iniciais da iniciação do câncer em células epiteliais orais, destacando o papel crítico do YAP na reprogramação maligna e no recrutamento de células inflamatórias para o microambiente tumoral. Ao desvendar os eventos moleculares que impulsionam a transição de células normais para um estado tumorigênico, a pesquisa oferece novos alvos para estratégias de prevenção e tratamento do câncer de cabeça e pescoço.

YAP-driven malignant reprogramming of oral epithelial stem cells at single cell resolution